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糖尿病がアルツハイマー病を悪化させる - 九大が死後脳から確認

　九大 生体防御医学研究所の中別府雄作 主幹教授らが、英国科学雑誌「Cerebral Cortex」オンライン版の4月17日付けに発表した研究に依れば、九州大学で50年間にわたり継続されている「久山町研究」に献体された人達の死後脳を用いて遺伝子発現プロファイルを調べた結果、アルツハイマー病患者脳では「アミロイドβ」の産生や「神経原線維」の変化で始まるアルツハイマー病特有の病理変化により、脳内の「インスリン・シグナリング系」が破綻しているという。

　最近の研究に依れば、その糖尿病やインスリン抵抗性などが、アルツハイマー病を含む認知症発症や進行の危険因子となることが報告ているが、なぜ糖尿病がアルツハイマー病の危険因子となるのか、その分子メカニズムは解明されていない。

　今回の研究は、認知症患者の脳における遺伝子発現プロファイルの変化を明らかにすることで、認知症発症の危険因子とその分子メカニズムを遺伝子レベルで解明できるのではないかと考察し、死後脳を用いて遺伝子発現プロファイルを詳細に解析し、その結果をアルツハイマー病のモデルマウスの脳における遺伝子発現プロファイルと比較した。

　2008年12月～2011年2月までに久山町研究に献体された人達の死後脳88例についてRNAを抽出し、「マイクロアレイ解析」を実施した結果、前頭葉(非認知症18例、アルツハイマー病15例)、側頭葉(非認知症19例、アルツハイマー病10例)、海馬(非認知症10例、アルツハイマー病7例)について全遺伝子の発現プロファイルを得ることに成功した。
　性別・脳血管性認知症・アルツハイマー病の3要因についての分散分析も行った結果、アルツハイマー病による発現プロファイルの変化が最も大きく、さらに前頭葉＜側頭葉＜海馬の順に顕著な変化が認められた。
　そして、アルツハイマー病患者の脳における発現プロファイルを、14ヶ月齢のアルツハイマー病のモデルマウス「3xTg-ADマウス」(変異型マウスPs1遺伝子、変異型ヒトAPP/TAUトランスジーンを持つ)の海馬における発現プロファイルと比較し、精神疾患やアルツハイマー病に関連する既知の遺伝子群の発現変化に加えて、両者共にインスリン不応答性を示す遺伝子発現プロファイルが判明した。
　特に、インスリンレセプターと協調的に作用してインスリン・シグナリング、さらに糖代謝の制御を司る肝細胞増殖因子の受容体「MET」と「プロインスリン」の切断、インスリン産生に必須な「PCSK1」の発現低下が顕著なことがわかった。
　またアルツハイマー病患者の脳において顕著な発現低下を認めたPCSK1は、3xTg-ADマウスの海馬でも顕著に発現が低下していることが判明。3xTg-ADマウスでは、導入した変異型遺伝子によりアミロイドβ産生と神経原線維変化が著しく亢進し、数カ月齢から認知機能の低下を示した。
　しかし、アルツハイマー病患脳におけるインスリン・シグナリング系の遺伝子発現の低下は、インスリン抵抗性や糖尿病の履歴とは無関係なことも確認され、アルツハイマー病の病理変化がインスリン・シグナリング系の遺伝子発現の低下をもたらしたと結論づけた。

　インスリン・シグナリング系は神経細胞の生存やその機能維持に不可欠で、インスリン・シグナリング系が破綻したアルツハイマー病患者の脳は代謝障害や炎症反応に起因するさまざまなストレスに対して著しく脆弱であると考えられるという。更に、このような状況下で末梢のインスリン抵抗性または糖尿病を発症すると、さらに代謝障害や炎症反応に起因するさまざまなストレスが増悪し、アルツハイマー病の病態の進行が促進されると考えられるという。
　このように、アルツハイマー病の病理変化そのものがインスリン・シグナリング系の遺伝子発現の低下をもたらす為に、末梢のインスリン抵抗性または糖尿病がアルツハイマー病の発症や進行の危険因子になるという。

　尚、アルツハイマー病の治療に「インスリンの点鼻療法」が欧米で最近試みられており、認知機能の低下を遅延させる効果が報告されているが、アルツハイマー病脳がインスリン・シグナリングの異常を示すことから、インスリン・シグナリング経路の改善をもたらす薬物も併用することで、よりインスリンの脳保護効果を高めることが期待される。
　更に、インスリンと肝細胞増殖因子(HFG)の併用が肝臓における糖代謝を相乗的に改善することも報告されており、アルツハイマー病においてもインスリンとHGFの併用が効果的な神経保護効果をもたらすことが期待されるという。

　今回の研究は、遺伝子発現レベルでインスリン・シグナリングの異常を明らかにしたが、アルツハイマー病の主要な初期原因とされるアミロイドβの蓄積がどのようなメカニズムでこのような遺伝子発現の変化をもたらすのか、今後詳細な解析が必要だという。